1. Homéostasie

L'homéostasie représente la stabilisation des différents constituants d'une cellule qui répond aux demandes physiologiques normales.

2. Adaptation cellulaire

Il s'agit des modifications fonctionnelles et morphologiques de la cellule liées à des exigences soit pathologiques, soit physiologiques plus importantes ou différentes.

3. Lésions cellulaires et mort cellulaire

Les lésions cellulaires représentent une perturbation dans l'organisation normale d'une cellule. Elles sont la conséquence d'une suite d’événements survenant lorsque l’adaptation est impossible ou dépassée. Il peut s'agir de lésions réversibles ou de lésions irréversibles dont l'aboutissement est la mort cellulaire par nécrose. Il existe 2 types de mort cellulaire: la nécrose et l'apoptose.

1. Définition

L'adaptation cellulaire ou tissulaire se caractérise par des modifications morphologiques et physiologiques d’une cellule ou d’un tissu pour ajuster leur activité à une variation de la demande physiologique ou à des conditions pathologiques.
Ces modifications sont réversibles. Elles peuvent porter sur:

• La croissance cellulaire
  • Hyperplasie
  • Hypoplasie/Aplasie

• La taille des cellules
  • Hypertrophie
  • Atrophie

• La différenciation cellulaire
  • Métaplasie

2. Hyperplasie, hypoplasie/aplasie

Le renouvellement cellulaire maintient l'homéostasie par un équilibre entre la division cellulaire et la mort cellulaire.
Le taux de renouvellement est variable selon le type cellulaire. Il existe des tissus à renouvellement rapide: épiderme, épithélium digestif, cellules sanguines, ...; d'autres sont à renouvellement lent: foie, muscle, .... Certains sont enfin constitués de cellules permanentes, incapables de se diviser: cellules myocardiques, neurones, ...

• Hyperplasie

• Définition
  
  Il s'agit de l'augmentation du nombre des cellules d’un tissu ou d’un organe dans les tissus capables de se diviser. Elle est parfois associée à une hypertrophie cellulaire. Elle est souvent associée à une augmentation du volume de l’organe.

• Exemples
  
  1. Hyperplasie physiologique:

  - hormonale: glande mammaire (puberté et grossesse), endomètre au cours du cycle menstruel
  - compensatrice: régénération hépatique après hépatectomie partielle, hyperplasie érythroblastique au cours des anémies hémolytiques

  2. Hyperplasie pathologique:

  - stimulation hormonale excessive: hyperplasie de l’endomètre au cours des hyperoestrogénies, goître thyroïdien
  - inflammation: hyperplasie des fibroblastes et des cellules endothéliales dans la réparation tissulaire, hyperplasie épithéliale au cours des inflammations virales (verrue cutanée)

• Hypoplasie/Aplasie

• Définition
  
  Il s'agit de la diminution du nombre des cellules dans un tissu ou d’un organe par arrêt ou diminution de la division cellulaire.

• Exemples
  
  1. Hypoplasie physiologique:

  - sénescence: endomètre, testicules, ...

  2. Hypoplasie/Aplasie pathologique:

  - radiations ionisantes ou toxiques: aplasie médullaire

3. Hypertrophie, atrophie

• Hypertrophie cellulaire

• Définition
  
  Il s'agit de l'augmentation de la taille de la cellule par augmentation de son activité fonctionnelle.

• Exemples d'hypertrophie physiologique, par activité métabolique ou mécanique excessive, parfois associée à une hyperplasie cellulaire:

  - hypertrophie des cellules myocardiques par surcharge hémodynamique chronique
  - hypertrophie des cellules musculaires striées squelettiques des sportifs (augmentation du nombre des myofilaments et augmentation des capacités musculaires)
  - hypertrophie rénale compensatrice
  - hypertrophie du myomètre

  NB: L'hypertrophie d’un tissu ou d’un organe est une augmentation de volume d’un tissu ou d’un organe par augmentation de son activité fonctionnelle. Elle peut être liée soit à une hyperplasie cellulaire, soit à une hypertrophie cellulaire, soit à l’association des deux. Pour exemples: l'hypertrophie rénale compensatrice surtout par augmentation de taille des cellules alors que la division cellulaire est peu ou pas accrue (inhibiteurs de croissance?); l'hypertrophie du myomètre au cours de la grossesse par hypertrophie et hyperplasie des cellules musculaires lisses.

• Atrophie cellulaire

• Définition
  
  Il s'agit de la diminution de la taille d’une cellule par diminution de son activité fonctionnelle. L’atrophie est en rapport avec une diminution des différents constituants structuraux de la cellule.

• Exemples
  
  1. Atrophie physiologique:

  - sénescence
  - myomètre après l’accouchement

  2. Atrophie pathologique par:

  - diminution de l’activité: atrophie des fibres musculaires striées squelettiques d'abord isolée, puis s'accompagnant d'une hypoplasie en cas d'immobilisation prolongée
  - diminution des apports sanguins: atrophie rénale, cérébrale
  - malnutrition: atrophie du muscle strié
  - dénervation

  NB: L'atrophie d’un tissu ou d’un organe est une diminution de la taille d’un tissu ou d’un organe par diminution de son activité fonctionnelle. Elle est liée à une atrophie cellulaire et/ou à une hypoplasie cellulaire.

4. Métaplasie

• Définition

La métaplasie est la transformation d’un tissu adulte normal en un autre tissu adulte normal de structure et de fonction différentes. Il s'agit d'une adaptation réversible d’un tissu liée à une agression. Elle s'observe surtout au niveau des tissus épithéliaux, pouvant également intéresser les tissus conjonctifs.

• Pathogénie

La métaplasie peut être considérée comme une reprogrammation des cellules souches des épithéliums ou des cellules souches mésenchymateuses, ces cellules souches se différenciant alors selon de nouvelles voies.

• Exemples

• Tissu épithélial
  Il s'agit de la métaplasie la plus fréquente, avec, le plus souvent, remplacement d’un épithélium cylindrique par un épithélium malpighien:

  - métaplasie malpighienne de l’épithélium bronchique (tabac)
  - métaplasie malpighienne de l’endocol au cours des cervicites
  - métaplasie intestinale de la muqueuse gastrique au pourtour d'un ulcère
  - métaplasie cylindrique de type intestinal de l’œsophage dans le reflux gastro-œsophagien (endobrachyoesophage)

• Tissu conjonctif

  - métaplasie osseuse des cartilages bronchiques
  - ossification des cicatrices: ostéome des cavaliers

1. Définitions

• Lésions cellulaires

Il s'agit de l'atteinte de la fonction et de la structure des cellules liée à une séquence d'événements apparaissant lorsque la cellule a dépassé ses possibilités d’adaptation à un stimulus. Les lésions cellulaires peuvent être réversibles. Si la cause persiste, les lésions atteignent un point de "non retour", aboutissant à une lésion cellulaire irréversible et à la mort cellulaire.

• La mort cellulaire

Il s'agit du terme ultime de la lésion cellulaire aiguë induite par divers stimuli. On décrit schématiquement 2 types de mort cellulaire:

• La nécrose

  - Elle est habituellement liée à un stimulus exogène.
  - Elle déclenche le processus inflammatoire.
  - L'exemple le plus classique en est la nécrose de coagulation.

• L’ apoptose

  - ou mort cellulaire programmée
  - Elle ne déclenche pas le processus inflammatoire mais provoque un afflux d'histiocytes qui se transforment en macrophages résorbant les débris cellulaires.

  NB: Bien que les mécanismes de la nécrose et de l'apoptose soient différents, il existe un chevauchement entre ces deux processus.

2. La nécrose

• Définition

La nécrose est l'ensemble des modifications morphologiques qui suivent la mort cellulaire d’un tissu vivant.

• Causes des lésions cellulaires et de la nécrose

Il s'agit habituellement d'une agression exogène à la cellule:

• Insuffisance d'apport en oxygène: l'hypoxie et l'ischémie sont les causes les plus fréquentes des lésions cellulaires et de la mort cellulaire
• Agents physiques: brûlures, radiations, choc électrique etc.
• Agents chimiques et médicaments
• Agents infectieux
• Réactions immunologiques
• Déséquilibres nutritionnels

• Mécanismes des lésions cellulaires et de la nécrose

Ils interviennent sur les 4 systèmes intracellulaires les plus vulnérables, étroitement liés les uns aux autres: le maintien de l'intégrité des membranes cellulaires, la respiration en aérobie, la synthèse protéique et la préservation de l'intégrité de l'appareil génétique de la cellule.
Quelle que soit la cause, les mécanismes communs les plus importants dans l'apparition d'une lésion cellulaire ou d'une mort cellulaire par nécrose sont la déplétion en ATP (hypoxie +++), l'excès de radicaux libres dérivés de l'oxygène (toxiques, inflammation etc.), l'augmentation du calcium intracellulaire, l'altération de la perméabilité des membranes cellulaires et les lésions mitochondriales irréversibles.
Le type de description le plus classique est celui des lésions liées à l'hypoxie et à l'ischémie, par diminution de l'apport d'oxygène à la cellule.

• Lésions cellulaires réversibles
  
  1. Mécanisme

  - Le point d'attaque est la respiration cellulaire aérobie. La diminution d'apport d'oxygène à la cellule est responsable d'une diminution de la phosphorylation oxydative des mitochondries aboutissant à un déficit en ATP.
  - Le déficit en ATP (source d'énergie habituelle) est responsable:

  * d'une diminution du fonctionnement de la pompe à sodium membranaire, avec pour corollaire une accumulation intracellulaire de sodium, d'eau et de calcium;
  * d'une augmentation de la glycolyse anaérobie avec diminution du glycogène intracellulaire et diminution du pH intracellulaire;
  * d'une désorganisation de l'appareil de synthèse protéique avec détachement des ribosomes du reticulum et dissociation des polysomes en monosomes, ce qui diminue la synthèse protéique.

  2. Morphologie

  - Gonflement cellulaire
  - Gonflement des mitochondries
  - Dilatation du reticulum endoplasmique et dispersion des ribosomes

• Lésions cellulaires irréversibles
  
  1. Mécanisme
  Le point de "non retour" des lésions réversibles semble en grande partie lié aux altérations importantes du fonctionnement des membranes cellulaires. Plusieurs mécanismes peuvent être en cause, la plupart liés à une augmentation du calcium intracellulaire par déficit profond en ATP:

  - Dysfonctions mitochondriales irréversibles avec augmentation du calcium intramitochondrial, véritable "poison" des mitochondries, responsable de modifications de la perméabilité des membranes interne et externe de la mitochondrie;
  
  - Perte des phospholipides membranaires par activation de phospholipases endogènes calcium-dépendantes;
  
  - Anomalies du cytosquelette par activation de protéases endogènes calcium-dépendantes;
  
  - Lésions des membranes et constituants cellulaires par excès de radicaux libres dérivés de l'oxygène, surtout en cas de réapparition du courant sanguin;
  
  - Accumulation de produits de dégradation lipidique détériorant ou s'intégrant aux membranes, modifiant leur perméabilité (rôle des phospholipases endogènes calcium-dépendantes);
  
  - Perte des acides aminés intracellulaires.

  La lésion des membranes lysosomiales libère leurs enzymes dans le cytoplasme de la cellule. L'activation de ces enzymes aboutit à la digestion enzymatique des composants cellulaires.
  
  2. Morphologie

  - Gonflement des mitochondries
  - Lésions des membranes cellulaires (zones de rupture)
  - Rupture des lysosomes et autophagie

• Aspect morphologique de la nécrose
  L'aspect morphologique de la nécrose est le résultat de deux processus: digestion enzymatique de la cellule et dénaturation des protéines. Si les modifications biochimiques et ultrastructurales apparaissent après quelques minutes, les lesions microscopiques ne sont visibles qu'après 4 à 12 heures.
  
  1. Morphologie de la nécrose cellulaire

  - Microscopie optique

  * cytoplasme
  . aspect éosinophile (perte des ARN)
  . homogène et vitreux (perte du glycogène)
  . vacuolisé (digestion enzymatique des organites intracellulaires)
  
  * noyau
  . caryolyse (perte de la basophlie du noyau due aux ADNases)
  . pycnose (condensation et rétraction)
  . caryorrhexie (fragmentation du noyau)
  . puis disparition du noyau

  - Microscopie électronique (cf. lésions cellulaires irréversibles)

  2. Nécrose tissulaire
  Au sein d'un tissu, la masse des cellules nécrosées du tissu peut présenter différents aspects selon la prédominance des phénomènes de dénaturation des protéines ou ceux de digestion enzymatique des cellules.

  - Nécrose de coagulation

  * caractéristique de la mort cellulaire par hypoxie
  * prédominance des phénomènes de dénaturation des protéines: l’acidose dénature les enzymes et bloque la protéolyse
  * aspect macroscopique: tissu ferme, blanc-gris
  * aspect microscopique: préservation de la forme de la cellule et de l’aspect général du tissu, mais les cellules, nécrosées, sont éosinophiles, coagulées, avec disparition du noyau

  - Nécrose de liquéfaction

  * étiologie : infections bactériennes, infarctus cérébral
  * digestion protéolytique des cellules mortes
  * aspect macroscopique: masse molle liquidienne, de couleur jaune si nombreux polynucléaires
  * aspect microscopique: disparition des cellules par digestion complète, forme des cellules et architecture tissulaire non reconnaissables, débris cellulaires, macrophages et polynucléaires altérés

  - Autre type de nécrose: nécrose caséeuse

  Il s'agit d'une variante de la nécrose de coagulation

3. L'apoptose

L'apoptose ou mort cellulaire programmée a été décrite en 1972 par KERR. Destinée à éliminer des cellules indésirables, elle est indispensable au maintien de l’homéostasie.
L'apoptose résulte d'une cascade complexe d'événements au centre desquels la mitochondrie et les caspases joueraient un rôle clef.

• Rôle de l'apoptose

• Physiologique

  - développement embryonnaire (apoptose du tissu interdigital)
  - homéostasie des épithéliums (cryptes intestinales, endomètre, etc.)

• En pathologie

  - mort des cellules anormales (cancéreuses)
  - mort des cellules infectées par des virus (hépatite, VIH..)
  - mort des polynucléaires dans l’inflammation
  - mort des cellules immunitaires dans l’inflammation : lymphocytes T et B

• Mécanisme de l'apoptose

L'apoptose résulte d'une succession d’événements moléculaires : la cascade apoptotique. Celle-ci se déroule en 3 phases:

• Phase d’induction
  De très nombreux facteurs peuvent déclencher l'apoptose, que ce soient des facteurs externes, comme la chimiothérapie, les radiations ionisantes etc., ou des facteurs endogènes. Parmi ces derniers, les plus connus sont:

  - fas/fas ligand: fas est un membre de la superfamille des récepteurs NGF/TNF qui peut induire l'apoptose après sa liaison avec fas ligand ou des anticorps anti-fas.
  
  - p53: gardien du génome, la p53 induit l'apoptose de la cellule lorsque les lésions de l'ADN sont trop importantes pour être réparées.
  
  - granzyme/perforine: les lymphocytes T cytotoxiques entraînent l'apoptose cellulaire par l'intermédiaire de ce système.

• Phase de décision
  Les mitochondries sont l'élément-clé de cette phase.

  - Lorsque l'apoptose est induite, il existe une libération de protéines mitochondriales (cytochrome C, AIF etc.), déclenchant la phase d'éxécution.
  
  - Cet événement est contrôlé par les protéines de la famille bcl-2, localisées sur la mitochondrie.
  
  - Chacune des molécules de la famille bcl-2 est connue pour avoir un rôle soit anti-apoptotique (bcl-2, bcl-xL, ...) soit pro-apoptotique (Bax, Bcl-xS, bak...). Elles agissent en homo- ou hétérodimères, la fonction résultante sur la sensibilité de la cellule à l'apoptose étant directement liée à la quantité respective des différentes molécules.

• Phase d’exécution
  Les caspases sont l'élément-clé de cette phase.
  Présentes sous formes inactives, leur activation va être à l'origine de deux éléments essentiels permettant d'identifier l'apoptose: le clivage de l’ADN et le clivage protéique.

  - Clivage de l'ADN

  * clivage internucléosomique en fragments de 180 à 200 pb
  * par des endonucléases dépendantes du Ca⁺⁺ et du Mg⁺⁺
  * visible après migration sur gel d’agarose
  * précède l’apparition des anomalies morphologiques

  La mise en évidence in situ des cellules en apoptose peut être réalisée sur coupes tissulaires par la méthode TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin Nick-End Labeling). Cette technique a l'avantage de marquer les cellules dont les altérations morphologiques sont encore difficiles à objectiver en microscopie optique.

  - Clivage protéique
  A l'origine des anomalies morphologiques, il se traduit par:

  * la dissociation de l’enveloppe nucléaire
  * la dissociation des protéines du cytosquelette

  La cellule apoptotique, par la composition des protéines exposées sur sa membrane, explique sa reconnaissance précoce par le système phagocytaire et l'absence de processus inflammatoire.

• Morphologie de l'apoptose

Bien que témoins tardifs de l'apoptose, les caractéristiques morphologiques, telles qu'elles ont été décrites en microscopie électronique par Kerr, restent un élément majeur de la reconnaissance d'une cellule en apoptose. Il s'agit principalement d'anomalies nucléaires.

• Microscopie électronique
  
  1. Noyau (+++) :

  - anomalies du nucléole (masse d'aspect fibrillaire)
  - condensation de la chromatine contre la membrane nucléaire
  - puis disparition de l’enveloppe nucléaire et fragmentation du noyau, aboutissant à la constitution des corps apoptotiques: organites cellulaires et amas de chromatine entourés d’une membrane cytoplasmique

  2. Cytoplasme :

  Les modifications touchent avant tout les mitochondries, se traduisant par leur gonflement et la perte de leur double membrane.

• Microscopie optique
  En microscopie optique, l'apoptose est assez facilement identifiable sur des colorations standard comme l'hématéine-éosine. Elle se caractérise par:

  - une rétraction cellulaire
  - une condensation de la chromatine : masses denses situées contre la membrane nucléaire
  - la formation de bulles cytoplasmiques avec fragmentation de la cellule en plusieurs fragments contenant ou non du matériel chromatinien: ce sont les corps apoptotiques.
  - une phagocytose rapide des corps apoptotiques par les macrophages, sans déclenchement de la réaction inflammatoire