1. Voie lymphatique

C'est la voie de dissémination la plus fréquente. Elle concerne tout particulièrement les tumeurs malignes épithéliales ou carcinomes.
Elle est responsable de deux ordres de faits:

• La lymphangiose néoplasique

Il s'agit d'une extension tumorale intralymphatique massive. Elle s'observe principalement au niveau des séreuses (plèvre, péritoine,...) et des poumons. Elle est responsable d'un aspect macroscopique réticulé et/ou de miliaire.

• Les métastases ganglionnaires

• Le siège de la métastase ganglionnaire dépend des voies de drainage lymphatiques.
  Ex. cancer du sein:
  - quadrant supéro-externe: ganglion axillaire
  - quadrant supéro-interne: ganglion mammaire interne

• Aspect des métastases ganglionnaires
  Un ganglion métastatique est augmenté de volume (palpable), sphérique, ferme, dur, parfois fixé aux tissus voisins.
  La métastase ganglionnaire est de même type histopathologique que celui de la tumeur primitive. Son degré de différenciation n'est pas toujours le même que celui de la tumeur primitive.
  Si la tumeur primitive n'est pas connue, la topographie et l'aspect histopathologique de la métastase peuvent parfois orienter vers le siège de la tumeur initiale.

• Modifications réactionnelles des ganglions dans les cancers
  Les ganglions situés dans le territoire de drainage d'un cancer présentent souvent des modifications réactionnelles, représentant peut-être une barrière de défense contre la dissémination cancéreuse.
  Un ganglion augmenté de taille peut ainsi être seulement réactionnel. Il n'y a pas de corrélation entre la taille clinique d’un ganglion et son aspect histopathologique.

• Cancers lymphophiles

Les cancers qui disséminent avant tout par voie lymphatique sont notamment:
- les carcinomes du sein
- certaines tumeurs du testicule (séminomes)
- certains carcinomes de la thyroïde (carcinome papillaire)
- les carcinomes du col utérin
- les mélanomes,...

2. Voie hématogène

C'est la deuxième voie de dissémination des cancers. Elle concerne tout particulièrement les tumeurs malignes conjonctives ou sarcomes, mais également les carcinomes. Elle est responsable des métastases viscérales.

• Le siège des métastases par dissémination hématogène dépend, en premier, du mode de drainage veineux de l’organe où se développe la tumeur primitive:

• Drainage par la veine porte: métastase hépatique
• Drainage par les veines caves: métastase pulmonaire
• Drainage par la veine pulmonaire: métastase systémique (cerveau, os)

• Le délai d’apparition d'une métastase viscérale est variable. Elle peut:

• Etre révélatrice de la tumeur primitive
• Etre contemporaine de la tumeur primitive, découverte alors lors du bilan d'extension
• Survenir à tout moment dans l’évolution d’une tumeur connue

• Aspect des métastases viscérales

• Macroscopie

Il s'agit de lésions le plus souvent nodulaires, uniques ou multiples: ex. foie: hépatomégalie marronée; poumon: « lacher de ballon ». Leur taille est variée, sans corrélation avec la taille de la tumeur primitive.
Les métastases osseuses peuvent être ostéolytiques (fractures, tassements) ou ostéocondensantes (ex: vertèbre ivoire du carcinome de la prostate).

• Histologie

La métastase est de même type histopathologique que celui de la tumeur primitive. Son degré de différenciation n'est pas toujours le même que celui de la tumeur primitive. Si la tumeur primitive n'est pas connue, la topographie et l'aspect histopathologique de la métastase peuvent parfois orienter vers le siège de la tumeur initiale.

• Cancers hémophiles

Les cancers qui disséminent avant tout par voie hématogène sont notamment:

• Les sarcomes
• Les carcinomes du rein
• Les carcinomes du foie
• Les carcinomes de la thyroïde (carcinome vésiculaire)

Les cancers ostéophiles sont tout particulièrement les carcinomes des sein, rein, prostate, thyroïde, bronches.

3. Autres voies de dissémination

• Dissémination par voie cavitaire (séreuses)

Le carcinome de l’ovaire s'accompagne, en règle générale et souvent précocèment, d'une dissémination métastatique péritonéale. Les carcinomes gastriques donnent, non rarement, des métastases ovariennes. Pour expliquer de telles disséminations, il a été proposé que la dissémination se fasse par voie cavitaire.
Le rôle d'une dissémination par voie lymphatique est actuellement accepté.

• Dissémination par le liquide céphalorachidien

Les tumeurs cérébrales (gliomes) disséminent ainsi, donnant des métastases leptoméningées ou dans les ventricules.

• Dissémination par voie canalaire

Il s'agit d'un mode de dissémination, s'il existe, qui est rare, les épithéliums étant inhospitaliers pour les cellules cancéreuses. Cette voie de dissémination a été invoquée pour expliquer la coexistence, chez le même patient, de plusieurs cancers urothéliaux ou l'association d'un cancer du col utérin et du vagin, d'un cancer du larynx et d'un cancer broncho-pulmonaire.
Plus qu'une greffe tumorale par voie canalaire, il s'agit plus vraisemblablement d'un cancer multifocal ou d'une dissémination par voie lymphatique.

1. Bases moléculaires et cellulaires des métastases

Toutes les cellules d’un cancer ne donnent pas de métastase.

• Hétérogénéité des populations cancéreuses et sélectivité du processus métastatique

En raison de l'instabilité génotypique et phénotypique des cellules cancéreuses, il y a diversification au cours de la progression cancéreuse avec émergence d’un ou plusieurs sous-clones à potentiel métastatique élevé. Seuls ces sous-clones seront susceptibles de donner des métastases.

• Sélection de cellules capables de motilité et d'invasion

Pour pouvoir donner des métastases, les cellules cancéreuses doivent aussi être parmi celles pourvues de facteurs de motilité, de molécules d’adhérence et capables de secréter des protéases dégradant la matrice extracellulaire.

• Aspect génétique

L’acquisition d’un potentiel métastatique résulterait:

• D'une combinaison d’expression de différents gènes
• D'une accumulation au hasard de modifications génétiques et cellulaires
• D'une coopération entre différents sous-clones cellulaires dans la tumeur primaire

L’expression simultanée de plusieurs gènes activés serait nécessaire. Aucun gène connu, responsable de l’acquisition d’un potentiel métastatique, n’est caractérisé. Seuls ont été identifiés, comme l'ont été les gènes suppresseurs de tumeurs, des gènes suppresseurs de métastases (ex. gène Nm23 pour les métastases des mélanomes).

2. Mécanismes des métastases: la cascade métastatique

La constitution d'une tumeur secondaire, à distance de la tumeur primitive, nécessite que les cellules tumorales franchissent différentes étapes. Elles doivent en effet: se détacher de la tumeur, choisir la bonne direction; lyser la matrice extracellulaire et la membrane basale du vaisseau pour pénétrer dans sa lumière (intravasation); lutter dans la circulation contre divers agresseurs et contre les effets mécaniques du flux circulatoire; s’arrêter et traverser la membrane basale (extravasation); lutter contre les agresseurs locaux: macrophages, lymphocytes; se multiplier et induire une angiogenèse; pour finalement développer une tumeur secondaire.
Lors de ce cheminement, se produisent beaucoup de pertes cellulaires. Mais une seule cellule tumorale survivante est une de trop.

• Détachement de la tumeur initiale

Les cellules cancéreuses vont se détacher de la tumeur initiale grâce à une motilité accrue (facteurs autocrines de motilité (AMFS), HGF et facteurs chimiotactiques) et à une diminution de l’expression de molécules d’adhérence intercellulaire (E-cadhérine).

• Invasion

Les cellules tumorales vont arriver en contact avec les vaisseaux seulement après avoir dégradé la matrice extracellulaire par les métalloprotéases et les activateurs du plasminogène et détruit, au passage, les cellules normales.

• Pénétration dans les vaisseaux

Une fois au contact des vaisseaux, les cellules tumorales vont pénétrer dans leur lumière. Elles pénètrent essentiellement dans les vaisseaux néoformés de la tumeur:

• Soit bordés directement par les cellules tumorales

• Soit bordés par des cellules endothéliales reposant sur une membrane basale, en réalisant successivement:
  - attachement à la membrane basale
  - lyse par des collagénases (inhibiteurs des protéases = antimétastatiques)
  - mobilité et pénétration dans la lumière vasculaire

• Transport dans la circulation

Les agrégats plaquettaires, développés au contact des cellules tumorales, vont les protéger des multiples obstacles rencontrés.

• Lutte contre les effets mécaniques

Les cellules tumorales sont peu déformables et sont fragiles vis à vis des effets mécaniques liés au courant circulatoire et aux contractions musculaires. C'est pourquoi, peu de métastases se développent dans le cœur et le muscle strié.

• Arrêt dans la circulation

A un moment donné, les cellules cancéreuses vont s'arrêter dans la circulation. Cet arrêt peut être:

• Non spécifique, par interaction avec un agrégat plaquettaire
• Spécifique, par adhérence directe entre les cellules cancéreuses et les cellules endothéliales (spécificité tissulaire: superfamille des Ig (ICAMS))

• Extravasation

Celle-ci se fait par adhérence des cellules cancéreuses à la membrane basale (intégrines, CD44 (ganglion)), puis destruction de la membrane basale par des protéases.

• Croissance tumorale sous l’action de facteurs de croissance locaux et autocrines

• Angiogenèse et métastase

3. Localisation des métastases

La dissémination cancéreuse ne se fait pas au hasard. Elle serait sous la dépendance de deux mécanismes, parfois associés. Ce sont la théorie mécanique ou théorie d’organe filtre et la théorie d’organe cible.

• Théorie d’organe filtre (Ewing 1930)

Il s'agit d'une théorie mécanique. Le siège des métastases dépend des voies de drainage veineux.

• Drainage par la veine porte: métastase hépatique
• Drainage par les veines caves: métastase pulmonaire
• Drainage par la veine pulmonaire: métastase systémique (cerveau, os)

En fait, les organes filtres (poumon, foie) sont des passoires. Les tissus très vascularisés sont rarement le siège de métastases (rate, muscle).

• Théorie d’organe cible (Paget 1889: seed-soil)

Il s'agit d'une théorie de spécificité d’organes pour des types spécifiques de cellules cancéreuses.
Cette spécificité peut être expliquée par:

• Des facteurs d’adhérence et récepteurs "homing"
• Des facteurs de croissance spécifiques d’organes pour certaines cellules cancéreuses (ex. poumon pour le cancer du sein)
• Ou, pour les organes s'opposant au développement de métastase, des substances anti-angiogéniques (ex. cartilage)

• Association des 2 théories (ex. cancer de la prostate)

1. Grade des cancers

• Le grade est une notion histopronostique basée sur:

• Le degré de différenciation des cellules cancéreuses
• L’importance des atypies cytonucléaires
• Le nombre des mitoses

Le grade d'une tumeur n'est déterminé que sur la tumeur initiale. Il ne doit pas être réalisé sur les récidives ou les métastases. Il s'agit habituellement de grades croissants de 1 à 3 - 4 selon le degré d’anaplasie. Les critères utilisés pour déterminer le grade d’une tumeur varient selon chaque type tumoral. Il convient de toujours utiliser un grade international et de le référencer (ex. "grading" de Scarff et Bloom pour les carcinomes du sein).

• Problèmes de l'établissement du grade

L'évolution d'un cancer peut prendre en défaut le grade histopronostique établi. La corrélation entre l’aspect histologique et le comportement biologique du cancer est en effet loin d’être parfaite et l'hétérogénéité des cancers est importante.
Aujourd'hui se surajoute le problème du diagnostic de cancer sur des biopsies de petite taille. En effet, celles-ci ne sont pas toujours représentatives de l'ensemble de la tumeur, souvent d'aspect hétérogène, et le grade établi sur de telles biopsies peut être sous-évalué.

• Définition d’un bon système de "grading"

Un système de "grading", pour être valable, doit être:

• Simple et facile à utiliser
• Reproductible entre pathologistes, donc reposant sur des critères objectifs bien définis
• Un élément pronostique indépendant des autres facteurs pronostiques

2. Stade d'un cancer

• Le stade caractérise le degré d’extension d'un cancer. Il est basé sur:

• La taille de la tumeur primitive
• Le nombre de métastases ganglionnaires régionales
• La présence ou l’absence de métastases à distance

Pour la majorité des cancers, le degré d’extension a un intérêt clinique plus important que le grade histopronostique.

• Différents systèmes utilisés

• Système TNM
  La classification TNM varie pour chaque type de cancer. Les principes généraux en sont les suivants:
  T = Taille de la tumeur primitive: T1 à T4 selon la taille; T0 = cancer in situ
  N = Envahissement ganglionnaire (gg): N0 = absence d’envahissement gg; N1 à Ns = nombre croissant de gg envahis
  M = Métastases à distance: M0 = absence de métastase; M1 = présence de métastases
• Autres systèmes de "staging":
  - Classification de l’AJC
  - Stades d’Ann Arbor pour les lymphomes
  - Classification de Dukes pour les carcinomes du côlon